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《自然》子刊:沙眼衣原體與HPV可誘發(fā)獨特致癌程序,共同導致宮頸癌發(fā)生

轉載于:奇點(diǎn)網(wǎng)2022-03-23

《自然》子刊:沙眼衣原體或加速HPV致癌!科學(xué)家發(fā)現,沙眼衣原體與HPV可誘發(fā)獨特致癌程序,共同導致宮頸癌發(fā)生丨文章查閱下載

人乳頭瘤病毒(HPV)能引發(fā)宮頸癌,其與人類(lèi)已共存近百萬(wàn)年[1],是女性生殖道的“??汀?。世界上80%的女性在一生中會(huì )與HPV相遇,但只有2%的攜帶者最終發(fā)展成宮頸癌[2]。這暗示著(zhù)HPV致癌是需要一定條件。

研究發(fā)現[3, 4],越來(lái)越多宮頸癌患者中同時(shí)出現HPV和一種致病菌——沙眼衣原體,性傳播感染中排名前四的病菌[5]。病毒和細菌“合謀”加快疾病發(fā)生和發(fā)展已不少見(jiàn)[6],HPV和沙眼衣原體是否會(huì )加速宮頸癌發(fā)展呢?

圖1:HPV 16 電鏡圖(左)和衣原體包涵體熒光染色圖(右)。左圖來(lái)源Guan et al,Structure, 2017);右圖來(lái)源Chlamydia Research Group,University of Nebraska


我們知道,HPV可將致癌基因HPV E6E7整合到宿主細胞,并且在90%的宮頸癌患者中能發(fā)現這一現象[7]。E6和E7基因是癌變過(guò)程的啟動(dòng)因素,高危型HPV的E6和E7蛋白在宮頸癌組織內的持續表達,是致癌的關(guān)鍵分子[8]??墒?,沙眼衣原體是如何作用仍是未解之謎。


近期,由德國維爾茨堡大學(xué)Cindrilla Chumduri領(lǐng)導的研究團隊,通過(guò)體外模擬生命功能的類(lèi)器官,發(fā)現HPV和沙眼衣原體共感染的致癌分子機制:HPV E6E7和沙眼衣原體共感染能引發(fā)宿主細胞獨特的重編程,二者從相反的方向影響細胞和基因組穩定性,從而促進(jìn)腫瘤的形成[9]。該研究發(fā)表在《自然·通訊》上。 相關(guān)文章查閱下載


類(lèi)器官也叫做人工3D組織模型,是利用干細胞直接誘導成與來(lái)源組織或器官高度相似的三維組織模型,能近似表征細胞與細胞之間、細胞與周?chē)h(huán)境之間的空間關(guān)系和互作。2017年,類(lèi)器官被《自然-方法》評為2017年生命科學(xué)領(lǐng)域的年度技術(shù)[10]。

圖2:外宮頸類(lèi)器官構建流程圖


工欲善其事,必先利其器。


研究者們首先升級改造已有的類(lèi)器官模型。宮頸可分為兩部分:外宮頸(與陰道連通的復層鱗狀上皮)和內宮頸(與子宮連通的柱狀上皮)。以往研究已成功從人體外宮頸干細胞中培養出類(lèi)器官(記為hCEcto)[11, 12]。在此基礎上,研究者通過(guò)病毒轉導,將HPV E6E7基因整合到外宮頸干細胞,構建出能模擬HPV感染特性的類(lèi)器官(記為hCEcto E6E7)。

圖3:實(shí)驗驗證HPV16 E6E7基因成功導入并在類(lèi)器官中轉錄。左圖:HPV16 E6E7基因成功轉導到供體細胞基因組;右圖:HPV16 E6E7基因在供體細胞內成功轉錄


經(jīng)實(shí)驗驗證,遺傳改造后的類(lèi)器官產(chǎn)生了與宮頸上皮內瘤變(CIN)相似的表型。與未經(jīng)改造模型相比,轉導了HPV E6E7基因的模型具有更大直徑,更強的成形能力,即更類(lèi)似CIN的特征。并且,改造后的類(lèi)器官能有效表達HPV E6E7基因。這說(shuō)明,遺傳改造后的類(lèi)器官能模擬宮頸HPV感染,為研究HPV的作用機制開(kāi)辟新途徑。


外宮頸類(lèi)器官是否能模擬沙眼衣原體的共感染?


沙眼衣原體具有雙相生命周期:在細胞外是孢子樣具高度傳染性的細胞,稱(chēng)為原體(EB);進(jìn)入細胞后,轉化為無(wú)侵染性、可復制的細胞,稱(chēng)為始體(RB)。當用沙眼衣原體去感染類(lèi)器官,在有無(wú)HPV E6E7基因的模型中均能看到這兩種形態(tài)的沙眼衣原體,并且能檢測到沙眼衣原體在不斷增殖。


在高清透射電子顯微鏡下,還可以觀(guān)測到沙眼衣原體的另外兩種形態(tài)(圖4):中間體(IB)和異常體(AB)。通過(guò)計數統計發(fā)現,沙眼衣原體的這幾種形態(tài)在有無(wú)HPV E6E7基因的模型中有明顯差異:具有感染力的原體在HPV E6E7模型中顯著(zhù)減少,并且始體和異常體顯著(zhù)增加。這表明,HPV E6E7基因增加了異常體的形成,同時(shí)抑制了始體到原體的再分化,減緩沙眼衣原體的生命周期發(fā)展速度,使各個(gè)狀態(tài)能更持久地存在。

圖4:沙眼衣原體感染外宮頸干細胞(2D組織)。左圖是未整合HPV E6E7基因的干細胞;右圖是整合了HPV E6E7基因的干細胞。RB:reticulate bodies;EB:elementary bodies;IB:intermediate stage;AB:aberrant bodies


有了類(lèi)器官,接下來(lái)就是放開(kāi)手腳挖掘背后的分子機理。研究者對不同條件下的細胞進(jìn)行轉錄組分析,發(fā)現HPV E6E7和沙眼衣原體能以不同的方式上調或下調宿主基因轉錄水平,引起細胞產(chǎn)生與CIN類(lèi)似的轉錄譜。這些基因涉及細胞免疫應答,例如,兩者都能獨立上調腫瘤壞死因子(TNF)調控的免疫應答。


令人驚訝的是,沙眼衣原體的共感染能抑制HPV E6E7引起的宿主基因轉錄水平變化。在被HPV E6E7影響的3456個(gè)基因轉錄本中,28%的基因轉錄本表達量的改變能被沙眼衣原體抑制。這其中包含控制基因表達的轉錄因子(TF),最為突出的是E2F轉錄因子家族:HPV E6E7顯著(zhù)上調E2F的表達水平,但沙眼衣原體感染后抑制E2F轉錄。


基因調控通路研究發(fā)現,沙眼衣原體感染會(huì )抑制E2F1轉錄,其調控的目標基因涉及堿基錯配修復(MMR)。沙眼衣原體不僅可以在轉錄階段和翻譯后抑制MMR,并且能抑制HPV E6E7引起的MMR水平上調。


進(jìn)一步研究還發(fā)現,沙眼衣原體感染會(huì )下調腫瘤抑制因子p53(TP53)基因的轉錄和p53蛋白的表達。


綜上,在宿主細胞加速增生的背景下,沙眼衣原體引發(fā)DNA損傷,以及對堿基錯配修復通路的抑制,提升了宿主基因組突變活力。

與宮頸高度相似的類(lèi)器官模型。Credit: Team Chumduri


雖然研究沒(méi)有模擬游離狀態(tài)的HPV,該研究揭示了HPV E6E7和沙眼衣原體共感染對細胞和基因組穩定性都有不良影響,促進(jìn)癌變的發(fā)展。沙眼衣原體這個(gè)致癌“幫兇”從猜測到被證實(shí)。


研究開(kāi)發(fā)出來(lái)的類(lèi)器官模型潛力巨大,為今后的機理研究開(kāi)辟新路徑。實(shí)驗室常見(jiàn)動(dòng)物小鼠、兔子和豬通常是多胎生殖,難以模擬單胎為主的人類(lèi)生殖系統;靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型又相對昂貴。


未來(lái),這套系統借助單細胞和空間組學(xué)技術(shù),可以更高清晰度解析細胞之間的互作,為研究組織組織癌變提供新的研究機遇[13, 14]。


參考資料: 1. Chen, Z., et al., Niche adaptation and viral transmission of human papillomaviruses from archaic hominins to modern humans. PLOS Pathogens, 2018. 14(11): p. e1007352.

2. Burchell, A.N., et al., Chapter 6: Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection. Vaccine, 2006. 24 Suppl 3: p. S3/52-61.

3. Koskela, P., et al., Chlamydia trachomatis infection as a risk factor for invasive cervical cancer. Int J Cancer, 2000. 85(1): p. 35-9.

4. Ssedyabane, F., et al., HPV-Chlamydial Coinfection, Prevalence, and Association with Cervical Intraepithelial Lesions: A Pilot Study at Mbarara Regional Referral Hospital. Journal of cancer epidemiology, 2019. 2019: p. 9092565-9092565.

5. Solomon, A.W. and D.C.W. Mabey, Chlamydia (Trachoma and Sexually Transmitted Infections), in International Encyclopedia of Public Health, H.K. Heggenhougen, Editor. 2008, Academic Press: Oxford. p. 672-683.

6. Griffiths, E.C., et al., The nature and consequences of coinfection in humans. The Journal of infection, 2011. 63(3): p. 200-206.

7. Pett, M. and N. Coleman, Integration of high-risk human papillomavirus: a key event in cervical carcinogenesis? J Pathol, 2007. 212(4): p. 356-67.

8. Tomai?, V., Functional Roles of E6 and E7 Oncoproteins in HPV-Induced Malignancies at Diverse Anatomical Sites. Cancers, 2016. 8(10): p. 95.

9. Koster, S., et al., Modelling Chlamydia and HPV co-infection in patient-derived ectocervix organoids reveals distinct cellular reprogramming. Nature Communications, 2022. 13(1): p. 1030.

10. Method of the Year 2017: Organoids. Nature Methods, 2018. 15(1): p. 1-1.

11. Chumduri, C., et al., Opposing Wnt signals regulate cervical squamocolumnar homeostasis and emergence of metaplasia. Nat Cell Biol, 2021. 23(2): p. 184-197.

12. L?hmussaar, K., et al., Patient-derived organoids model cervical tissue dynamics and viral oncogenesis in cervical cancer. Cell Stem Cell, 2021. 28(8): p. 1380-1396.e6.

13. Guo, Q., et al., Single-cell transcriptomic landscape identifies the expansion of peripheral blood monocytes as an indicator of HIV-1-TB co-infection. Cell Insight, 2022. 1(1): p. 100005.

14. Marx, V., Method of the Year: spatially resolved transcriptomics. Nature Methods, 2021. 18(1): p. 9-14.